文：rainbow

信迪利單抗出海闖關(guān)失敗后，信達(dá)生物火速買下禮來的兩款抗癌藥。

3月28日，信達(dá)醫(yī)藥和禮來共同宣布就以下事項(xiàng)達(dá)成協(xié)議：1）禮來授予信達(dá)生物在中國大陸進(jìn)口、銷售、推廣和分銷VEGFR-2單抗希冉擇（雷莫西尤單抗）和RET抑制劑Retsevmo（塞普替尼）獲批后獨(dú)家商業(yè)化權(quán)利；2）禮來授予信達(dá)生物享有BTK抑制劑pirtobrutinib未來在中國大陸商業(yè)化權(quán)利的優(yōu)先談判權(quán)。

根據(jù)協(xié)議安排，待雷莫西尤單抗肝癌適應(yīng)癥以及塞普替尼非小細(xì)胞肺癌適應(yīng)癥獲批后，信達(dá)生物將支付禮來總計(jì)4500萬美元的首付款。未來，信達(dá)生物將會(huì)全權(quán)負(fù)責(zé)這兩款產(chǎn)品的定價(jià)、進(jìn)口、營銷、分銷和銷售推廣；禮來僅負(fù)責(zé)產(chǎn)品生產(chǎn)、供應(yīng)、監(jiān)管注冊(cè)。

此前（3月19日），雷莫西尤單抗二線治療胃癌/胃食管交界處癌已在國內(nèi)獲批。而協(xié)議中提及的雷莫西尤單抗肝癌適應(yīng)癥以及塞普替尼非小細(xì)胞肺癌適應(yīng)癥的上市申請(qǐng)都已于2021年下半年提交。

其實(shí)，禮來一直以來都是信達(dá)生物最主要的合作方。早在2015年3月，信達(dá)就與禮來達(dá)成首次合作，此次是信達(dá)與禮來的第五次合作，且合作交易已超過25億美元——

2015年3月20日，信達(dá)生物將中國以外的PD-1 mAb授權(quán)給禮來，在中國共同開發(fā)3個(gè)mAb（預(yù)付款5600萬美元，潛在里程碑付款大于4億美元）；

2015年10月12日，信達(dá)生物獲得了中國以外地區(qū)的權(quán)利，并從禮來獲得了額外3種PD-1雙特異性mAb的中國權(quán)利（潛在里程碑付款大于10億美元，禮來于2017年底返還了PD-1中國以外的權(quán)利）；

2019年8月22日，信達(dá)生物與禮來簽署合作協(xié)議，在中國開發(fā)和商業(yè)化一種新型糖尿病藥物；

2020年8月18日，信達(dá)向禮來外包PD-1 mAb中國以外的權(quán)利（預(yù)付款2億美元，潛在里程碑付款8.25億美元）。

根據(jù)信達(dá)生物與禮來歷年來的合作發(fā)現(xiàn)，雙方針對(duì)信達(dá)生物主打產(chǎn)品PD-1抗體信迪利單抗注射液（商品名：達(dá)伯舒）的合作最多。目前該藥已在國內(nèi)獲批四種適應(yīng)癥，并均被納入國家醫(yī)保，具體包括：①用于治療至少經(jīng)過二線系統(tǒng)化療的復(fù)發(fā)或難治性經(jīng)典型霍奇金淋巴瘤；②聯(lián)合培美曲塞和鉑類化療用于EGFR或ALK陰性的晚期非鱗狀NSCLC的一線治療；③聯(lián)合吉西他濱和鉑類化療適用于不可手術(shù)切除的局部晚期或轉(zhuǎn)移性鱗狀NSCLC的一線治療；④聯(lián)合達(dá)攸同®（貝伐珠單抗注射液）用于肝細(xì)胞癌的一線治療。

不過對(duì)于合作伙伴禮來而言，由于信迪利單抗的出海并不順利，未來是否能夠獲益還需等待很長一段時(shí)間才能驗(yàn)證。一周前（3月24日），禮來宣布收到FDA發(fā)出的關(guān)于信迪利單抗的完整回復(fù)函（CRL）。FDA表示，以目前的數(shù)據(jù)情況，無法批準(zhǔn)信迪利單抗在美上市。FDA建議補(bǔ)充頭對(duì)頭標(biāo)準(zhǔn)療法（即K藥）、 以總生存期（OS）為主要終點(diǎn)的非劣效、全球多中心III期臨床之后，再給予批準(zhǔn)。【相關(guān)閱讀：官宣！信達(dá)PD-1被FDA拒絕批準(zhǔn)！還有哪些國產(chǎn)PD-1排隊(duì)出海？】

除禮來之外，信達(dá)生物的產(chǎn)品管線中還有多款與其他企業(yè)合作開發(fā)的待選藥物——

信達(dá)生物產(chǎn)品管線（圖源：信達(dá)生物官網(wǎng)）

合作企業(yè)：馴鹿醫(yī)療

合作產(chǎn)品：靶向BCMA的CAR-T產(chǎn)品IBI326

2021年12月13日，信達(dá)生物制藥集團(tuán)與馴鹿醫(yī)療共同宣布：在2021年第63屆美國血液學(xué)會(huì)（ASH）年會(huì)上以口頭報(bào)告形式展示了共同開發(fā)的靶向BMCA CAR-T療法IBI-326的最新 I/II 期注冊(cè)性臨床研究結(jié)果。

BI-326是信達(dá)生物公開的第一個(gè)在研的CAR-T。2021年2月，IBI326獲得CDE“突破性治療藥物”認(rèn)定，用于治療復(fù)發(fā)/難治性多發(fā)性骨髓瘤。

合作企業(yè)：新合生物

合作產(chǎn)品：信迪利單抗/新抗原疫苗NEO_PLIN2101聯(lián)合療法

2021年10月28日，信達(dá)生物與新合生物達(dá)成戰(zhàn)略合作，根據(jù)合作協(xié)議，信達(dá)生物將與新合生物建立臨床研究合作伙伴關(guān)系，評(píng)估信達(dá)生物的信迪利單抗和新合生物的NEO_PLIN2101（一種“量身定制”型個(gè)性化新抗原疫苗）聯(lián)合用藥在腫瘤受試者中的安全性、藥代動(dòng)力學(xué)、藥效學(xué)和初步療效，共同推進(jìn)針對(duì)實(shí)體腫瘤聯(lián)合免疫療法的開發(fā)。

合作企業(yè)：勁方醫(yī)藥

合作產(chǎn)品：KRAS G12C抑制劑GFH925

2021年9月2日，信達(dá)生物宣布與勁方醫(yī)藥達(dá)成授權(quán)協(xié)議，獲得后者KRASG12C抑制劑GFH925在中國(包括中國大陸、香港、澳門及臺(tái)灣)的全球獨(dú)家開發(fā)和商業(yè)化權(quán)利，并擁有全球開發(fā)和商業(yè)化權(quán)益的選擇權(quán)。根據(jù)協(xié)議，信達(dá)生物將負(fù)責(zé)GFH925在中國的臨床開發(fā)及商業(yè)化，并保留中國以外地區(qū)開發(fā)和商業(yè)化權(quán)益的選擇權(quán)。待該候選藥物獲批上市后，信達(dá)生物負(fù)責(zé)GFH925的全國商業(yè)推廣。勁方醫(yī)藥則繼續(xù)在全國范圍內(nèi)，負(fù)責(zé)臨床開發(fā)以及商業(yè)化階段的藥物生產(chǎn)。

根據(jù)合作協(xié)議，信達(dá)生物為此支付了2200萬美元的首付款，后續(xù)將有不超過5000萬美元的里程碑付款。

合作企業(yè)：亞盛醫(yī)藥

合作產(chǎn)品：BCR-ABL抑制劑耐立克®、 Bcl-2抑制劑Lisaftoclax

2021年7 月 14 日，信達(dá)生物和亞盛醫(yī)藥共同宣布達(dá)成戰(zhàn)略合作。合作涉及 BCR-ABL 抑制劑奧雷巴替尼（商品名：耐立克®）、Bcl-2 抑制劑 Lisaftoclax（APG-2575），信達(dá)還對(duì)亞盛進(jìn)行了股權(quán)投資。

具體而言， 奧雷巴替尼（信達(dá)代號(hào)：IBI-348）獲批后，信達(dá)和亞盛將在中國市場(chǎng)進(jìn)行共同商業(yè)化推廣，并按照 1:1對(duì)來自共同推廣部分的利潤進(jìn)行分成。合作首付款3000萬美元，里程碑付款累計(jì)不超過 1.15 億美元。

此外，股權(quán)投資方面，信達(dá)生物按每股44.0港幣認(rèn)購亞盛醫(yī)藥價(jià)值5000萬美元的普通股；并獲亞盛醫(yī)藥股權(quán)認(rèn)購權(quán)證，有權(quán)于未來兩年內(nèi)以每股57.2港幣的價(jià)格認(rèn)購亞盛醫(yī)藥價(jià)值 5000萬美元的普通股。

合作企業(yè)：來凱醫(yī)藥

合作產(chǎn)品：信迪利單抗/泛AKT激酶抑制劑新藥afuresertib聯(lián)合療法

2021年7月6日，信達(dá)生物與來凱醫(yī)藥簽署合作協(xié)議，就信迪利單抗注射液與泛AKT激酶抑制劑afuresertib（LAE002）針對(duì)多種實(shí)體瘤的聯(lián)合治療展開臨床研究。該目的是評(píng)估兩個(gè)藥物聯(lián)合使用，在PD-1或PD-L1抑制劑難治性及短期耐藥的多種實(shí)體瘤患者中的安全性、藥代動(dòng)力學(xué)、藥效學(xué)和初步療效。

合作企業(yè)：葆元醫(yī)藥

合作產(chǎn)品：taletrectinib

2021年6月1日，信達(dá)生物制藥與葆元醫(yī)藥共同宣布：信達(dá)生物作為獨(dú)家合作伙伴與葆元醫(yī)藥在大中華區(qū)（包括中國大陸、香港、澳門及臺(tái)灣）共同開發(fā)和商業(yè)化葆元醫(yī)藥的主要候選藥物taletrectinib，taletrectinib是一款下一代靶向ROS1和NTRK的酪氨酸激酶抑制劑。

根據(jù)協(xié)議條款， 信達(dá)生物將作為獨(dú)家合作伙伴獲得taletrectinib在大中華區(qū)與葆元醫(yī)藥共同開發(fā)和商業(yè)化權(quán)利。葆元醫(yī)藥將繼續(xù)負(fù)責(zé)中國大陸地區(qū)的taletrectinib的臨床開發(fā)和注冊(cè)報(bào)批，以及大中華地區(qū)的臨床生產(chǎn)和商業(yè)化生產(chǎn)。信達(dá)生物有權(quán)在香港、澳門和臺(tái)灣地區(qū)共同開發(fā)taletrectinib和負(fù)責(zé)注冊(cè)報(bào)批。

與此同時(shí)，葆元醫(yī)藥將獲得總額可達(dá)1.89億美元的先期付款及開發(fā)費(fèi)用資助和潛在里程碑付款，以及基于taletrectinib在大中華區(qū)年度凈銷售額的特許權(quán)使用費(fèi)。

合作企業(yè)：羅氏

合作產(chǎn)品：2:1雙特異性T細(xì)胞抗體和通用型CAR-T平臺(tái)

2020年6月9日，信達(dá)生物的全資附屬公司Innovent Biologics (HK) Limited與羅氏達(dá)成戰(zhàn)略合作，雙方主要聚焦于研究、臨床開發(fā)和商業(yè)化多個(gè)雙特異性抗體和細(xì)胞治療產(chǎn)品，這些產(chǎn)品將直接用于血液腫瘤和實(shí)體腫瘤治療。

根據(jù)該協(xié)議條款，Innovent HK將為其非獨(dú)家使用羅氏某些技術(shù)發(fā)現(xiàn)和開發(fā)2：1雙特異性T細(xì)胞抗體（TCB）和通用型CAR-T平臺(tái)支付首付款、開發(fā)和商業(yè)化里程碑付款以及產(chǎn)品銷售提成。Innovent HK將研發(fā)、生產(chǎn)和商業(yè)化這些產(chǎn)品。

羅氏對(duì)每個(gè)產(chǎn)品在中國以外地區(qū)的開發(fā)和商業(yè)化權(quán)益保留回購選擇權(quán)。如羅氏行使其全部選擇權(quán)，則將向Innovent HK支付總計(jì)1.4億美元款項(xiàng)。以及所有產(chǎn)品如果均成功開發(fā)及商業(yè)化，支付產(chǎn)品開發(fā)、獲批和銷售等總計(jì)約19.6億美元的里程碑款項(xiàng)，此外還將支付每個(gè)產(chǎn)品兩位數(shù)比例的銷售提成。

合作企業(yè)：安德森癌癥中心

合作產(chǎn)品：信迪利單抗

2020年5月12日，信達(dá)生物和德克薩斯州大學(xué)MD Anderson癌癥中心共同宣布開展一項(xiàng)戰(zhàn)略合作，雙方將在美國聯(lián)合開發(fā)抗PD-1單克隆抗體達(dá)伯舒（信迪利單抗注射液）用于治療多種罕見癌癥。依靠MD Anderson癌癥中心在罕見癌癥領(lǐng)域豐富的臨床試驗(yàn)經(jīng)驗(yàn)，信迪利單抗有望獲得多個(gè)美國食品藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)的罕見癌癥適應(yīng)癥。此外，信達(dá)生物也將獨(dú)立負(fù)責(zé)信迪利單抗其他高發(fā)癌癥適應(yīng)癥的上市申請(qǐng)工作。

合作企業(yè)：Alector

合作產(chǎn)品：SIRP-alpha抗體

2020年3月26日，信達(dá)生物和Alector達(dá)成合作，信達(dá)生物獲得Alector用于治療腫瘤的新型抗SIRP-alpha抗體（Alector研發(fā)代號(hào)：AL008）在中國（含香港、澳門和臺(tái)灣）開發(fā)和商業(yè)化的權(quán)益。

根據(jù)協(xié)議條款，信達(dá)生物將主導(dǎo)AL008在中國的開發(fā)和商業(yè)化，包括產(chǎn)品生產(chǎn)，Alector將主導(dǎo)AL008在國外的開發(fā)，具體財(cái)務(wù)條款未披露。

合作企業(yè)：圣諾制藥

合作產(chǎn)品：信迪利單抗/RNAi候選藥物STP705聯(lián)合療法

2020年1月，信達(dá)生物與圣諾制藥達(dá)成戰(zhàn)略合作，在美國共同開展利用信達(dá)生物制藥的PD-1抗體藥物達(dá)伯舒®（信迪利單抗注射液）和圣諾制藥的RNAi候選藥物STP705 （科特拉尼注射劑）聯(lián)合治療腫瘤（如肝細(xì)胞癌和膽管癌等）的臨床研究。

合作企業(yè)：Incyte

合作產(chǎn)品：pemigatinib、itacitinib及parsaclisib

2018年12月，信達(dá)生物與美國Incyte公司達(dá)成戰(zhàn)略合作和獨(dú)家授權(quán)許可協(xié)議，推進(jìn)pemigatinib（FGFR1/2/3抑制劑）、itacitinib（JAK1抑制劑）及parsaclisib（PI3Kδ抑制劑）的單藥或聯(lián)合治療在中國大陸及香港、澳門和臺(tái)灣地區(qū)的臨床開發(fā)與商業(yè)化。

根據(jù)合作協(xié)議的規(guī)定，信達(dá)生物將先支付Incyte公司4000萬美元的首付款，預(yù)計(jì)2019年信達(dá)生物在中國首次遞交新藥申請(qǐng)后還將支付2000萬美元作為第二筆現(xiàn)金付款給Incyte。此外，Incyte將有資格獲得高達(dá)1.29億美元的潛在開發(fā)里程碑付款，以及高達(dá)2.025億美元的潛在商業(yè)里程碑付款。

合作企業(yè)：和黃醫(yī)藥

合作產(chǎn)品：信迪利單抗/呋喹替尼聯(lián)合療法、信迪利單抗/索凡替尼聯(lián)合療法

2018年11月，信達(dá)生物與和黃中國醫(yī)藥科技（Chi-Med）旗下的創(chuàng)新藥物研發(fā)平臺(tái)和記黃埔醫(yī)藥達(dá)成全球臨床合作，評(píng)估信達(dá)生物PD-1單抗信迪利單抗與和記黃埔醫(yī)藥小分子抑制劑呋喹替尼聯(lián)合治療實(shí)體瘤患者的安全性和耐受性。根據(jù)協(xié)議條款，信達(dá)生物與和記黃埔醫(yī)藥將在中國和美國對(duì)實(shí)體瘤中未滿足的臨床需求進(jìn)行共同探索和開發(fā)。

2019年10月，兩家公司再次宣布進(jìn)一步拓展雙方的全球臨床合作，共同評(píng)估信迪利單抗與索凡替尼聯(lián)合治療晚期實(shí)體瘤患者的安全性和有效性。索凡替尼是和記黃埔醫(yī)藥旗下一款新型血管內(nèi)皮生長因子受體（VEGFR）及成纖維細(xì)胞生長因子受體1（FGFR1）抑制劑，同時(shí)抑制集落刺激因子-1受體（CSF-1R）。

合作企業(yè)：盛諾基醫(yī)藥

合作產(chǎn)品：信迪利單抗/SNG1005聯(lián)合療法

2019年8月，信達(dá)生物宣布與盛諾基醫(yī)藥達(dá)成一項(xiàng)臨床研究合作，將在中國啟動(dòng)評(píng)估SNG1005和信迪利單抗注射液聯(lián)合用藥的臨床開發(fā)，擬開發(fā)的適應(yīng)癥為晚期癌癥。SNG1005是盛諾基醫(yī)藥從中國境外引進(jìn)的一款產(chǎn)品，由紫杉醇分子與經(jīng)特殊設(shè)計(jì)的氨基酸短肽偶聯(lián)得到。

合作企業(yè)：微芯生物

合作產(chǎn)品：信迪利單抗/西達(dá)本胺聯(lián)合療法

2019年2月，信達(dá)生物與微芯生物達(dá)成一項(xiàng)臨床研究合作，評(píng)估微芯生物亞型選擇性組蛋白去乙酰化酶（HDAC）選擇性抑制劑西達(dá)本胺與信迪利單抗注射液和重組抗VEGF人源化單克隆抗體注射液（IBI305）聯(lián)合治療晚期結(jié)直腸癌患者的安全性和耐受性。晚期結(jié)直腸癌患者的治療存在顯著的未滿足的臨床需求，不同靶向作用機(jī)制藥物的合理組合應(yīng)用，可能是滿足此類臨床需求的一個(gè)重要途徑。

合作企業(yè)：Adimab

合作產(chǎn)品：Adimab的抗體發(fā)現(xiàn)和優(yōu)化平臺(tái)、免疫球蛋白（IgGs）

信達(dá)生物與美國Adimab公司最早在2013年達(dá)成合作，利用Adimab的抗體發(fā)現(xiàn)和優(yōu)化平臺(tái)針對(duì)信達(dá)生物選定的靶點(diǎn)開發(fā)出治療抗體。若開發(fā)成功，信達(dá)生物將負(fù)責(zé)在中國進(jìn)行商業(yè)化，Adimab將負(fù)責(zé)在美國、歐洲和日本地區(qū)進(jìn)行商業(yè)化。

2016年6月，雙方又就雙特異性抗體開發(fā)擴(kuò)大戰(zhàn)略合作伙伴關(guān)系。根據(jù)合作協(xié)議，未來3年里，Adimab將利用其專有的、基于酵母開發(fā)平臺(tái)來生產(chǎn)免疫球蛋白（IgGs）和信達(dá)生物篩選的多種靶點(diǎn)的雙特異性抗體產(chǎn)品，信達(dá)生物則保留這些治療產(chǎn)品在全球商業(yè)化的權(quán)利。