2008年，《自然》發(fā)布了首個(gè)急性髓系白血病（AML）樣本的全基因組序列。科學(xué)家使用下一代測(cè)序技術(shù)，對(duì)一名AML患者的腫瘤細(xì)胞和正常皮膚細(xì)胞樣本進(jìn)行了全基因組測(cè)序并進(jìn)行比較，從而找到了癌細(xì)胞中的8個(gè)全新基因突變。當(dāng)時(shí)的這一突破性研究驗(yàn)證了腫瘤學(xué)家的猜測(cè)，那就是利用基因組測(cè)序，能夠發(fā)現(xiàn)可能導(dǎo)致腫瘤發(fā)生的全新基因突變，從而提供一系列潛在的藥物靶點(diǎn)。

十多年來(lái)，隨著測(cè)序技術(shù)的突飛猛進(jìn)，癌癥領(lǐng)域的測(cè)序研究以驚人的速度進(jìn)展，為人們理解癌癥的發(fā)生和開(kāi)發(fā)抗癌療法提供寶貴信息。

今日，頂尖學(xué)術(shù)期刊《科學(xué)》的最新一期上，迄今為止樣本規(guī)模最大的一項(xiàng)全基因組測(cè)序研究，分析了12000多名癌癥患者的全基因組序列，揭示出數(shù)十種過(guò)去未知的腫瘤突變特征，進(jìn)一步擴(kuò)寬人們對(duì)癌癥發(fā)病原因的認(rèn)識(shí)。

研究人員還為每種癌癥類(lèi)型創(chuàng)建了常見(jiàn)突變特征與罕見(jiàn)突變特征的概念，為未來(lái)的個(gè)體化癌癥治療提供重要指導(dǎo)。

為這項(xiàng)研究提供數(shù)據(jù)基礎(chǔ)的是英國(guó)的“十萬(wàn)基因組計(jì)劃”（100,000 Genomes Project）。該計(jì)劃針對(duì)英國(guó)國(guó)家醫(yī)療服務(wù)體系（NHS）登記在冊(cè)的約8.5萬(wàn)名癌癥或罕見(jiàn)病患者進(jìn)行全基因組測(cè)序。

在此次發(fā)表的研究工作中，科學(xué)家們分析了其中12000多名癌癥患者的全基因組序列，檢測(cè)每個(gè)癌癥患者的DNA上所有可能導(dǎo)致癌變的變化，進(jìn)行突變特征（mutational signatures）的分析。

突變特征指的是每個(gè)癌癥患者經(jīng)歷的DNA損傷與修復(fù)過(guò)程的印記。這些信息可以透露患者過(guò)去是否接觸過(guò)導(dǎo)致癌癥的環(huán)境因素（例如吸煙或紫外線輻射等）或是細(xì)胞內(nèi)部發(fā)生了什么障礙。打個(gè)比方來(lái)說(shuō)，突變特征就像罪犯在犯罪現(xiàn)場(chǎng)留下的指紋，有助于查明癌癥發(fā)生的罪魁禍?zhǔn)住?

每種癌癥都有數(shù)千個(gè)突變。研究人員在人體的乳腺、肺部、神經(jīng)系統(tǒng)等十幾個(gè)組織器官中分別鑒定了不同的突變特征，尋找不同癌癥類(lèi)型的患者具有的共性和差異，將常見(jiàn)的突變過(guò)程與人群中發(fā)生頻率較低的罕見(jiàn)突變過(guò)程區(qū)分開(kāi)來(lái)。然后，研究團(tuán)隊(duì)使用了包含數(shù)千名癌癥患者的兩個(gè)隊(duì)列數(shù)據(jù)對(duì)他們的發(fā)現(xiàn)進(jìn)行驗(yàn)證。

由此，研究團(tuán)隊(duì)不僅證實(shí)了許多先前報(bào)道過(guò)的腫瘤突變特征，還識(shí)別出58個(gè)過(guò)去未知的腫瘤突變特征，包括40個(gè)新的單堿基置換（SBS）和18個(gè)雙堿基置換。這些新發(fā)現(xiàn)的突變特征為我們理解癌癥為什么會(huì)發(fā)生提供了全新的線索。

▲常見(jiàn)突變特征和罕見(jiàn)突變特征的發(fā)現(xiàn)和應(yīng)用（圖片來(lái)源：參考資料[1]）

根據(jù)這些分析結(jié)果，研究人員還確認(rèn)了每個(gè)器官都包含數(shù)量有限的常見(jiàn)突變特征（通常是5~10個(gè)單堿基置換）。與此同時(shí)，每種類(lèi)型的腫瘤可能還具有一些罕見(jiàn)突變特征。

基于這些數(shù)據(jù)，研究人員創(chuàng)建了一種名為FitMS的新算法，其他研究者或是臨床醫(yī)生每次獲得新的腫瘤樣本后，可以用來(lái)識(shí)別已知的常見(jiàn)突變特征，以及找出額外的罕見(jiàn)突變特征。展望未來(lái)，研究人員希望這種方法最終將有助于每一名癌癥患者在臨床治療中獲得更好的診斷和治療方案，比如是否會(huì)對(duì)免疫療法有反應(yīng)、受益于哪種靶向治療等。

參考資料：

[1] Andrea Degasperi et al., (2022) Substitution mutational signatures in whole-genome–sequenced cancers in the UK population. Science. Doi: https://doi.org/10.1126/science.abl9283

[2] Largest study of whole genome sequencing data reveals ‘treasure trove’ of clues about causes of cancer. Retrieved Apr. 21, 2022 from https://www.eurekalert.org/news-releases/949983